1613年，辛厦巴的后继者彭措南嘉控制了阿里地区，同时兼并了四周的弱小部落。在宗教信仰上，彭措南嘉崇信藏传佛教噶玛噶举派，但却仇视新兴的格鲁派。1618年之后，彭措南嘉自称为后藏上部之王，正式建立政权，史称藏巴汗。1621年，噶玛丹迥旺波继任藏巴汗。
四世班禅
1634年，四世班禅与五世达赖邀请蒙古和硕特部汗王图鲁拜唬（即后来的顾实汗）入藏。公元1641年，顾实汗率领大军经达木到达后藏。在此前后，协敖索南拉布提曾奉劝五世达赖喇嘛说：“为了圣教，您应该准备斗争，俗语说：‘如对疮口有效则不嫌弃狗的脂肪！’应该让宁玛派他们去干吧！”于是，五世达赖喇嘛命令按宁玛派的仪轨，进行了投掷、护摩、镇压的诛法。这时，哲蚌寺大威德的口中整整滴了一天血；法王圣像准备飞出，不得不奉上铁索予以缚住；德瓦圣像口中亦流出鲜血；甘丹法王圣像多次发出吼声，众人都能清晰地听到。
在后藏，僧俗大众之后，狂风大作，飞沙走石，许多人曾看见有一长发垂至脚根的女人背着许多人的尸体，骑着骡子行走。人们说：“第斯的魂魄已被勾去。”哲蚌寺的下面，人们听见像女人声音一样的威猛吼声。藏巴汗的时运已衰时，许多无可回转的征兆一一出现。
五世达赖
同时，顾实汗发兵攻打藏巴汗，包围了日喀则的藏巴汗府邸。第斯藏巴汗为了镇压色拉寺和哲蚌寺而筑的东噶尔宗虽然非常坚固，但是勇猛非凡的军队一鼓而上，立即攻克宗城及其城郊各据点，德钦及内邬宗中藏巴汗的地方官员们献贽投降。1642年，藏巴汗兵败被俘，不久遇害。顾实汗继续西进，降服了后藏地区，并亲自驻守日喀则，命其长子达延鄂齐尔汗驻守拉萨，分兵控制西藏各地。在顾实汗的帮助下，公元1642年3月初，持教法王五世达赖把西藏的所有人户都纳入其统治之下。所以历史上称五世达赖喇嘛为“伟大的五世”。
