在佛教开始传入西藏时，当时的藏王赤松德赞的宫殿正在桑耶寺不远的地方。这位伟大的君王也是在附近地区出生的。
桑耶寺建于公元八世纪中叶，由藏王赤松德赞出资及由当时由印度入藏弘法之藏传佛教祖师莲花生大师和静命大师监督建成。这座寺院的布局与其他西藏寺院截然不同，乃依据佛教宇宙观而设计，其中央主殿表须弥山，四方的旁殿表四大部洲，各旁殿的两旁分别有代表小部洲的佛塔，主殿之两旁小殿代表日与月，环绕整座寺院的围墙表铁围山。桑耶寺的主殿也是极为独特的设计，底层为汉式建筑，中层为藏式风格，顶层采用印度建筑风格。在主殿的入门，是三重的汉式寺庙门槛，这也是西藏寺院建筑中绝无仅有的。
桑耶寺主殿
桑耶寺在藏传佛教史上有极重要的意义。在当时，西藏本土并无僧人，藏王遂由贵族子弟中选拔了七位年轻向佛的人在此寺受戒出家。他们成为了首批藏族具足戒僧人，所以桑耶寺也就是西藏境内首届授比丘戒的戒坛所在。
在寺院建成初期，寺中分别有印度佛教(以静命大师为首)及汉传佛教法师住锡弘教。至后来，二方之见解产生了极大分歧，藏王遂命双方各派代表辩经以决正见，最后由印度佛教代表胜出了而成为藏王准许认同的派别主流。这场在历史上具决定性作用的佛法辩论，正是在桑耶寺的西旁殿中(内地禅师住锡之处)举行的。
桑耶寺由莲花生大师兴建，故此一直受着宁玛派的影响。但在后期，寺院亦曾分别由萨迦派和格鲁派掌管。故此，桑耶寺最后成为了各派同时共存的一个道场。
在桑耶寺中，除了其独特建筑外，也有不少古迹和圣物值得朝礼及参观：西殿中可以看到当年内地禅师与印度法师辩论时所坐之法座；在宗座寓房内，有一个玻璃柜，里面供奉着莲花生大师足印、莲花生大师之遗发七根、静命大师之头盖骨及龙树大师出家时戒坛上的其中一尊释迦牟尼佛像。在寺院附近，可以参礼赤松德赞首遇莲花生大师之地(藏王在此地为大师之神通折服而下跪顶礼，后于此处建立五座佛塔纪念此事)。
由寺院向北步行约五小时，可抵达一个游人鲜到的圣地。在这里，香客可以朝礼莲花生大师和毗卢遮那大师闭关的山洞、莲师当年传无上密法给二十四弟子之地及为其八大弟子说法之圣地。这里有无数山洞，历代以来是无数僧俗乃至很多位高僧闭关精修的地方。在近年，随着内地宗教政策之开放，渐渐地又开始有人在这些洞中静修闭关，甚至有来自西方的洋佛教徒远道来此，作长达一年之闭关修持。
